Chiunque soffra di una patologia vorrebbe che esistesse un farmaco da prendere una volta per tutte per poter poi guarire definitivamente,. Potrebbe accadere per chi soffre di colesterolo alto grazie ad una nuova terapia genica in fase di test. Si chiama ViOCol e si basa su una singola iniezione che varrà poi per tutta la vita. Sviluppata al Centro di ingegneria genetica (Ceinge) dell’Università Federico II di Napoli dal gruppo coordinato dal biologo molecolare Lucio Pastore è ora in fase di test sui topi sono rilasciando risultati per ora positivi. Si spera che entro 5 anni possa partire anche la sperimentazione sull’uomo. La ricercatrice Eleonora Leggiero a ‘BioInItaly Investment Forum & Intesa SanPaolo StartUp Initiative’, il ‘talent’ delle biotecnologie promosso da Assobiotec-Federchimica e Intesa San Paolo per aiutare le startup italiane in cerca di investitore dice: “Il nostro obiettivo è quello di sviluppare un farmaco che permetta di abbassare il colesterolo ‘cattivo’ con una sola somministrazione in tutta la vita. Per questo abbiamo preso un virus comune, lo abbiamo reso del tutto innocuo e lo abbiamo sfruttato come ‘navetta’ per trasportare un gene chimerico, appositamente costruito in laboratorio, che permette la produzione di una proteina capace di rimuovere il colesterolo Ldl che circola nel sangue“. Si tratta di una iniziazione per via intramuscolare del virus-navetta che sfrutta proprio il muscolo come ‘bioreattore’ per produrre grandi quantità della proteina terapeutica, che poi entra in circolo per catturare il colesterolo e portarlo nelle cellule per lo smaltimento. L’effetto dura poi nel tempo proprio perché il virus rimane invisibile al sistema immunitario e può continuare a operare indisturbato.
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“I primi test li abbiamo condotti su topi in cui il colesterolo alto era causato da un’alterazione genetica, proprio come accade nelle persone con ipercolesterolemia familiare”, continua Leggiero. “I risultati dimostrano che la terapia genica abbassa in maniera duratura sia il colesterolo totale che quello ‘cattivo’ Ldl, riducendo i danni aterosclerotici che il colesterolo provoca sui vasi sanguigni. Se ulteriori studi nei modelli animali confermeranno questi dati, potremmo partire con la sperimentazione sull’uomo entro 5-7 anni”.
Esistono altri trenta studi circa attualmente in corso o in fase di avvio con gli oligonucleotidi in varie malattie. Infatti si tratta di un approccio universale che si può adattare a diversi problemi m metabolici. “Il meccanismo d’azione è semplice – conferma Domenico Girelli, docente di medicina interna dell’Università di Verona – si tratta di piccoli frammenti di Rna costruiti in laboratorio usando molecole, i nucleotidi, acidi nucleici identici a quelli che compongono sia Dna che l’Rna, ma con una sequenza invertita, per questo si chiamano ‘antisenso’. In altre parole si utilizzano gli stessi mattoni, ma si costruisce un muro alla rovescia”.
“Quando questa catena si inserisce in quella vera – prosegue l’esperto – crea una serie di errori che bloccano la proteina Pcsk9 responsabile della concentrazione del colesterolo cattivo. Infatti, quando entra in circolo la Pcsk9 degrada una seconda proteina ‘spazzina’ incaricata di rimuovere l’Ldl nel sangue: mettendo fuori uso la Pcsk9 i livelli di Ldl restano bassi proteggendo dalle malattie cardiovascolari correlate al colesterolo”.
Le prime terapie con oligonucleotidi antisenso utilizzate in oncologie fallivano poiché il farmaco non arrivava in tempo dove necessario prima di venire eliminato dall’organismo; questi di seconda generazione sono invece più resistenti e sono associati a molecole che li aiutano ad arrivare agli organi bersaglio, come fegato, cuore e muscoli. Le sperimentazioni cliniche di fase 1 e 2 con i nuovi oligonucleotidi antisenso mostrano riduzioni di colesterolo e trigliceridi fino al 70%.
“Lo sono anche perché i costi di realizzazione del farmaco sono stimati in circa un decimo rispetto agli anticorpi monoclonali – spiega Franco Perticone, presidente Simi – Inoltre, si tratta di farmaci con una durata d’azione molto lunga: nel caso dell’oligonucleotide antisenso mirato a Pcsk9 due, tre somministrazioni l’anno con iniezione sottocute sono sufficienti a ottenere un effetto anti-colesterolo simile a quello delle statine. Soprattutto, sono terapie estremamente selettive e quindi con il potenziale di un’ottima sicurezza e tollerabilità: gli oligonucleotidi antisenso possono legarsi solo al loro bersaglio, una volta individuato il target giusto possiamo costruire farmaci super-selettivi certi che non influenzeranno negativamente nessun altro organo o sistema”.
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